A Terra repentinamente sofre uma série de ataques alienígenas. Na primeira onda de ataques, um pulso eletromagnético retira a eletricidade do planeta. Na segunda onda, um tsunami gigantesco mata 40% da população. Na terceira onda, os pássaros passam a transmitir um vírus que mata 97% das pessoas que resistiram aos ataques anteriores. Na quarta onda, os próprios alienígenas se infiltram entre os humanos restantes, espalhando a dúvida entre todos. Com a proximidade cada vez maior da quinta onda, que promete exterminar de vez a raça humana, a adolescente Cassie Sullivan precisa proteger seu irmão mais novo e descobrir em quem pode confiar.